AMS 辅助药物研究案例集(一)

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药物工艺开发中溶解度预测模型的评估(阿斯利康) 在合成药物工艺开发中的许多单元操作设计中,溶解度是一个重要属性,然而直接测量潜在溶剂、混合溶剂中的溶解度,有时候并不理想或实用。在制药工业中投入使用的,包括有几种预测化合物在有机溶剂中溶解度的理论模型。ETC(Enabling Technologies Consortium) 合作,需要进行溶解度模型标准测试,以便指导溶解度模型的更好使用。 阿斯利康的研究人员针对一组较为广泛的溶质-溶剂组合,包括24 种溶质和80 种溶剂、混合溶剂,对多种溶解度模型进行了评估。作为 ETC 内部共同努力的一部分,对乙酰唑胺、咖啡因、西咪替丁、桂利嗪、格列本脲、奥美拉唑、扑热息痛、吡罗昔康、利培酮和糖精进行了测量。ETC 合作参与者额外提供了的溶解度的一些内部数据,涵盖了更有限的溶剂范围。 溶解度模型的方法各不相同,包括从第一性原理模型(COSMO-RS 和 COSMO-SAC)到回归模型(R-UNIFAC 和Lovette-Amgen模型)等。作者使用不同的适应度测量,对每种模型的性能进行了广泛的评估。 尽管作者提出了几种不同的性能指标(如准确性、RMSE和MCC),但没有一种指标能够完美地捕捉模型在所有预期情况下的适用性。建议研究者评估每个指标在其预期应用中的重要性,并根据所需数据规模和应用模型的能力来平衡评估。 结果表明,溶解度模型确实可用于化学过程开发,这些模型在性能方面非常具有吸引力。通过有效的初步筛选,能够产生较小的潜在溶剂和溶剂混合物集,以便进一步筛选,而且在后期开发中,能够识别和消除二元体系协同溶解度效应的潜在影响。 从这些模型的总体趋势来看,使用的实验数据越多,总体性能改善越大。使用DSC或参考溶解度时,基于ADF-COSMO的模型通常是最准确的。R-UNIFAC模型在不同任务中的表现各不相同,只有从参考溶剂和多态性处理的选择上将它们区分开来。Lovette-Amgen模型在单溶剂系统的大多数评估中表现得异常出色(使用数据训练了该模型),但二元溶剂评估方面显著落后(数据未用于训练模型)。 Evaluation of Predictive Solubility Models in Pharmaceutical Process Development─an Enabling Technologies Consortium Collaboration, Michael A. Lovette, Jacob Albrecht, Ravi S. Ananthula, Francesco Ricci, Rahul Sangodkar, Mansi S. Shah, and Simone Tomasi, Cryst. Growth Des. 2022, DOI: 10.1021/acs.cgd.2c00368 […]

极端条件下运行的锂金属电池的合理电解质设计(Journal of Materials Chemistry A, 2024)

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摘要 开发能够在极端条件下运行的锂金属电池电解质是一项重大挑战,并且往往因缺乏系统的溶剂筛选研究而受到阻碍。在这项研究中,通过 DFT 和 COSMO-RS 计算,来评估包含20种溶剂的190种二元混合物,以识别具有宽液体温度范围和高LiTFSI溶解度的电解质。四亚甲基砜(TMS)因其高沸点和低熔融焓而成为一种有前景的候选者,这会提高混合物中的泡点并降低共晶温度。利用具有七个σ描述符的机器学习模型,精确预测了Li和TFSI离子结合能。这些结合能主要受到强静电和范德华相互作用的影响。这种综合方法突出了DFT、COSMO-RS和机器学习技术相结合在指导电解质设计方面的有效性。 参考文献 Rational electrolyte design for Li-metal batteries operated under extreme conditions: a combined DFT, COSMO-RS, and machine learning study, J. Mater. Chem. A, 2024, 12, 15792

阿斯利康:药物工艺开发中溶解度预测模型的评估(Cryst. Growth Des. 2022)

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在合成药物工艺开发中的许多单元操作设计中,溶解度是一个重要属性,然而直接测量潜在溶剂、混合溶剂中的溶解度,有时候并不理想或实用。在制药工业中投入使用的,包括有几种预测化合物在有机溶剂中溶解度的理论模型。ETC(Enabling Technologies Consortium) 合作,需要进行溶解度模型标准测试,以便指导溶解度模型的更好使用。 阿斯利康的研究人员针对一组较为广泛的溶质-溶剂组合,包括24 种溶质和80 种溶剂、混合溶剂,对多种溶解度模型进行了评估。作为 ETC 内部共同努力的一部分,对乙酰唑胺、咖啡因、西咪替丁、桂利嗪、格列本脲、奥美拉唑、扑热息痛、吡罗昔康、利培酮和糖精进行了测量。ETC 合作参与者额外提供了的溶解度的一些内部数据,涵盖了更有限的溶剂范围。 溶解度模型的方法各不相同,包括从第一性原理模型(COSMO-RS 和 COSMO-SAC)到回归模型(R-UNIFAC 和Lovette-Amgen模型)等。作者使用不同的适应度测量,对每种模型的性能进行了广泛的评估。 尽管作者提出了几种不同的性能指标(如准确性、RMSE和MCC),但没有一种指标能够完美地捕捉模型在所有预期情况下的适用性。建议研究者评估每个指标在其预期应用中的重要性,并根据所需数据规模和应用模型的能力来平衡评估。 结果表明,溶解度模型确实可用于化学过程开发,这些模型在性能方面非常具有吸引力。通过有效的初步筛选,能够产生较小的潜在溶剂和溶剂混合物集,以便进一步筛选,而且在后期开发中,能够识别和消除二元体系协同溶解度效应的潜在影响。 从这些模型的总体趋势来看,使用的实验数据越多,总体性能改善越大。使用DSC或参考溶解度时,基于ADF-COSMO的模型通常是最准确的。R-UNIFAC模型在不同任务中的表现各不相同,只有从参考溶剂和多态性处理的选择上将它们区分开来。Lovette-Amgen模型在单溶剂系统的大多数评估中表现得异常出色(使用数据训练了该模型),但二元溶剂评估方面显著落后(数据未用于训练模型)。 参考文献 Evaluation of Predictive Solubility Models in Pharmaceutical Process Development─an Enabling Technologies Consortium Collaboration, Michael A. Lovette, Jacob Albrecht, Ravi S. Ananthula, Francesco Ricci, Rahul Sangodkar, Mansi S. Shah, and Simone Tomasi, Cryst. Growth Des. 2022, DOI: 10.1021/acs.cgd.2c00368

AMS在化工分离过程中的应用

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概述 COnductor-like Screening MOdel for Realistic Solvents(COSMO-RS、COSMO-SAC),是一种基于DFT数据,预测气体纯液体、液体混合物、溶液、离子液体性质的方法,也用于共晶的研究。数据库中包括2500种化合物(溶剂、小分子)以及离子液体离子的DFT数据库,用户也可以通过ADF模块轻松扩充DFT数据库。 除了基于DFT数据的COSMO-RS、COSMO-SAC方法,还有基于基团特性的UNIFAC方法。用户提供分子结构SMILES,程序即可预测材料性质,甚至有时候能够得到更好的结果。 可以预测的流体性质列表 溶解度、分配系数 (log P, log Kow)pKa、pKb、Sigma Profile活度系数、溶剂化自由能、亨利常数饱和蒸汽压、沸点、(二元/三元)气液平衡相图 (VLE/LLE)过剩能, 共沸、溶混性gap成分线、混合物闪点对单组份物质的熔点、沸点、闪点、临界温度等性质的快速预测 溶剂筛选方面的应用(参考教程) 化学工程师可能希望通过调整蒸气压和沸点来优化蒸馏过程,而药物化学家可能希望最大限度地提高溶剂萃取效率,将药物活性成分从主要污染物中分离出来,或者最大限度地提高辅料的溶解度。 我们的溶剂系统优化工具,能对一组给定溶剂,为溶液、液-液萃取寻找最佳溶剂混合物,从而完美减少实验搜索空间。脚本工具可以方便地根据指定特性,筛选溶剂或溶剂组合。 COSMO-RS/SAC的脚本应用还包括优化催化剂、溶解度参数、pKa值和在离子液体中的吸附。 聚合物方面的应用(参考教程) COSMO-RS和COSMO-SAC能够预测聚合物的热力学性质和描述符,如活度系数、蒸汽压、分配系数、溶解度和Flory-Huggins-Chi 应用实例 实例1:双相萃取5-羟甲基糠醛溶剂筛选的多尺度模拟与实验研究 Zhaoxing Wang, Souryadeep Bhattacharyya and Dionisios G. Vlachos Solvent selection for biphasic extraction of 5-hydroxymethylfurfural via multiscale modeling and experiments Green Chem., 2020,22, 8699-8712 可再生的木质纤维素生物质衍生平台化学品,如糠醛和5-羟甲基糠醛(HMF),为未来的聚合物、精细化学品和药物提供了非常有希望的合成途径。副反应严重抑制水相中果糖脱水产生的HMF产量,但通过将HMF从反应水相中提取到有机相中可以将副反应降至最低。不过理想溶剂的筛选是非常重要的。 为了提高溶剂筛选效率,特拉华大学的研究人员最近将AMS软件中COSMO-RS理论预测与靶向实验相结合,研究果糖脱水反应中HMF的提取。使用COSMO-RS中的ADFCRS-2018数据库,首次预测了298 K和423 K(代表性木质纤维素生物质反应温度)下所有潜在“水-溶剂”对的“水-有机”液-液平衡。当存在混溶间隙时,利用平衡相组成,对果糖脱水反应中遇到的HMF、乙酰丙酸(LA)和甲酸(FA)的logP初始化计算。 实验测量了多个同系物系列溶剂的分配系数,以评价COSMO-RS预测的准确性。典型误差因子在2以内,表明该方法非常适合于筛选。首次在原位测定了这些物种的高温分配系数。这项研究确定了新型高效萃取剂,如取代胺和苯酚,用于HMF的反应萃取。经过实验验证,其分配系数比传统萃取剂提高了一个数量级。其他标准,如溶剂热稳定性,反应性和毒性,也进行了评估,更多细节,请参考原文。 实例2:人工智能和热力学协助解决纵火案 Sander Korver, Eva Schouten, […]

双(三氟甲磺酰基)酰亚胺阴离子与被吸附二氧化碳之间相互作用(Communications Chemistry 2020)

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离子液体(ILs)的二氧化碳(CO2)选择性吸收特性与CO2捕集方法的发展密切相关。尽管有报道称氟化组分使ILs增强了CO2溶解度,但深入理解ILs与CO2之间的相互作用一直是一个挑战。在本研究中,作者利用软晶质材料[Cu(NTf2)2(bpp)2] (NTf2‒ = bis(trifluoromethylsulfonyl)imide, bpp = 1,3-bis-(4-pyridyl)propane)作为单晶X射线衍射分析的替代物,将CO2与NTf2‒(氟化离子液体组分,导致二氧化碳高溶解度)之间的相互作用可视化。对负载二氧化碳的晶体结构的分析表明,CO2与NTf2‒阴离子的氟原子和氧原子以反式而非顺式结构发生相互作用。对负载CO2的晶体结构的理论分析表明,CO2与骨架之间存在色散和静电相互作用。总而言之,为理解和改进离子液体吸收二氧化碳的特性提供了重要的见解。 使用AMS-ADF优化添加H原子的结构(PBE-D3(BJ)/TZ2P),并使用能量分解方法(EDA)结合化学价态理论的自然轨道对模型(NOCV)结构进行了分析。 参考文献: Xin Zheng, Katsuo Fukuhara, Yuh Hijikata, Jenny Pirillo, Hiroyasu Sato, Kiyonori Takahashi, Shin-ichiro Noro & Takayoshi Nakamura, Understanding the interactions between the bis(trifluoromethylsulfonyl)imide anion and absorbed CO2 using X-ray diffraction analysis of a soft crystal surrogate, Communications Chemistry volume 3, Article number: 143 (2020)  

 
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