在合成药物工艺开发中的许多单元操作设计中,溶解度是一个重要属性,然而直接测量潜在溶剂、混合溶剂中的溶解度,有时候并不理想或实用。在制药工业中投入使用的,包括有几种预测化合物在有机溶剂中溶解度的理论模型。ETC(Enabling Technologies Consortium) 合作,需要进行溶解度模型标准测试,以便指导溶解度模型的更好使用。
阿斯利康的研究人员针对一组较为广泛的溶质-溶剂组合,包括24 种溶质和80 种溶剂、混合溶剂,对多种溶解度模型进行了评估。作为 ETC 内部共同努力的一部分,对乙酰唑胺、咖啡因、西咪替丁、桂利嗪、格列本脲、奥美拉唑、扑热息痛、吡罗昔康、利培酮和糖精进行了测量。ETC 合作参与者额外提供了的溶解度的一些内部数据,涵盖了更有限的溶剂范围。
溶解度模型的方法各不相同,包括从第一性原理模型(COSMO-RS 和 COSMO-SAC)到回归模型(R-UNIFAC 和Lovette-Amgen模型)等。作者使用不同的适应度测量,对每种模型的性能进行了广泛的评估。
尽管作者提出了几种不同的性能指标(如准确性、RMSE和MCC),但没有一种指标能够完美地捕捉模型在所有预期情况下的适用性。建议研究者评估每个指标在其预期应用中的重要性,并根据所需数据规模和应用模型的能力来平衡评估。
结果表明,溶解度模型确实可用于化学过程开发,这些模型在性能方面非常具有吸引力。通过有效的初步筛选,能够产生较小的潜在溶剂和溶剂混合物集,以便进一步筛选,而且在后期开发中,能够识别和消除二元体系协同溶解度效应的潜在影响。
从这些模型的总体趋势来看,使用的实验数据越多,总体性能改善越大。使用DSC或参考溶解度时,基于ADF-COSMO的模型通常是最准确的。R-UNIFAC模型在不同任务中的表现各不相同,只有从参考溶剂和多态性处理的选择上将它们区分开来。Lovette-Amgen模型在单溶剂系统的大多数评估中表现得异常出色(使用数据训练了该模型),但二元溶剂评估方面显著落后(数据未用于训练模型)。
参考文献
Evaluation of Predictive Solubility Models in Pharmaceutical Process Development─an Enabling Technologies Consortium Collaboration, Michael A. Lovette, Jacob Albrecht, Ravi S. Ananthula, Francesco Ricci, Rahul Sangodkar, Mansi S. Shah, and Simone Tomasi, Cryst. Growth Des. 2022, DOI: 10.1021/acs.cgd.2c00368