AMS 辅助药物研究案例集(一)

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药物工艺开发中溶解度预测模型的评估(阿斯利康) 在合成药物工艺开发中的许多单元操作设计中,溶解度是一个重要属性,然而直接测量潜在溶剂、混合溶剂中的溶解度,有时候并不理想或实用。在制药工业中投入使用的,包括有几种预测化合物在有机溶剂中溶解度的理论模型。ETC(Enabling Technologies Consortium) 合作,需要进行溶解度模型标准测试,以便指导溶解度模型的更好使用。 阿斯利康的研究人员针对一组较为广泛的溶质-溶剂组合,包括24 种溶质和80 种溶剂、混合溶剂,对多种溶解度模型进行了评估。作为 ETC 内部共同努力的一部分,对乙酰唑胺、咖啡因、西咪替丁、桂利嗪、格列本脲、奥美拉唑、扑热息痛、吡罗昔康、利培酮和糖精进行了测量。ETC 合作参与者额外提供了的溶解度的一些内部数据,涵盖了更有限的溶剂范围。 溶解度模型的方法各不相同,包括从第一性原理模型(COSMO-RS 和 COSMO-SAC)到回归模型(R-UNIFAC 和Lovette-Amgen模型)等。作者使用不同的适应度测量,对每种模型的性能进行了广泛的评估。 尽管作者提出了几种不同的性能指标(如准确性、RMSE和MCC),但没有一种指标能够完美地捕捉模型在所有预期情况下的适用性。建议研究者评估每个指标在其预期应用中的重要性,并根据所需数据规模和应用模型的能力来平衡评估。 结果表明,溶解度模型确实可用于化学过程开发,这些模型在性能方面非常具有吸引力。通过有效的初步筛选,能够产生较小的潜在溶剂和溶剂混合物集,以便进一步筛选,而且在后期开发中,能够识别和消除二元体系协同溶解度效应的潜在影响。 从这些模型的总体趋势来看,使用的实验数据越多,总体性能改善越大。使用DSC或参考溶解度时,基于ADF-COSMO的模型通常是最准确的。R-UNIFAC模型在不同任务中的表现各不相同,只有从参考溶剂和多态性处理的选择上将它们区分开来。Lovette-Amgen模型在单溶剂系统的大多数评估中表现得异常出色(使用数据训练了该模型),但二元溶剂评估方面显著落后(数据未用于训练模型)。 Evaluation of Predictive Solubility Models in Pharmaceutical Process Development─an Enabling Technologies Consortium Collaboration, Michael A. Lovette, Jacob Albrecht, Ravi S. Ananthula, Francesco Ricci, Rahul Sangodkar, Mansi S. Shah, and Simone Tomasi, Cryst. Growth Des. 2022, DOI: 10.1021/acs.cgd.2c00368 […]

光开关顺铂类似物的光控抗癌活性和细胞摄取(J. Med. Chem 2024)

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摘要 波兰雅盖隆大学等,用两个芳基偶氮吡唑配体合成了光敏顺铂类似物,能够进行反式-顺式/顺式-反式光异构化。顺式光异构体的半衰期为9天。作者在几种癌症和正常细胞系中,测定了复合物的两种光异构体的细胞毒性,并与顺铂的细胞毒性进行了比较。该复合物的反式光异构体,比顺式光异构物和顺铂更具细胞毒性,对癌症(4T1)的毒性比对正常(NMuMG)小鼠乳腺细胞的毒性更大,能够造成 4T1细胞的坏死。4T1 细胞内化的反式和顺式光异构体的光异构化分别增加和降低了存活率,反式光异构体的细胞摄取强于顺式光异构物和顺铂。这两种光异构体与DNA的相互作用比顺铂更快。反式光异构体与牛血清白蛋白的结合更强,诱导细胞谷胱甘肽水平的降低幅度大于顺式光异构物。 相关计算采用AMS软件ADF模块完成。 参考文献 Light-Controlled Anticancer Activity and Cellular Uptake of a Photoswitchable Cisplatin Analogue, J. Med. Chem. 2024, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01575

 
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