通过3D打印支架的结构设计调控新生骨的体积和功能性

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概述

由创伤、感染引起的临界尺寸骨缺损主要通过同种异体移植和自体移植进行治疗,但这种方案受限于供体部位发病率、感染和疾病传播风险以及有限的骨组织来源。因此,在临界尺寸缺陷中成功再生功能性骨组织仍然是一项重大的临床挑战。近年来,虽然合成的人工骨支架已得到广泛开发,但由于其在体内表现性能不佳,很少能转化为临床应用。本项目旨在系统地了解 3D 打印骨支架的结构设计,如何影响体内临界尺寸骨缺损治疗中新生骨的体积和功能性,以及如何优化以进一步改善结果。

亮点

  • 设计 4 种不同的人工骨支架结构,探索孔径和渗透率对新生骨的影响;
  • 在 Simpleware 软件中处理 µCT 图像数据重建三维模型并生成高质量的体积网格;
  • 在 ABAQUS 软件中进行仿真,计算渗透率和有效刚度。

工作流程

设计 4 种连通性(100%)相同和孔隙率(≈49.3 ± 1.9%)相似(因工艺原因无法做到完全相同)的不同结构,采用 3D 打印技术为每种结构制作 6 个相同的支架。材料选用生物陶瓷材料 Sr-HT-Gahnite,包含掺锶的锌黄长石(Ca2ZnSi2O7)和锌尖晶石(ZnAl2O4)。这种材料在相当低的温度下仍具有出色的可烧结性,因此可以形成不存在微孔的微观结构。而且它的降解速率较低,可最大限度地减少支架对骨形成的化学影响。

将制备的支架切割成直径 10 mm、高 3 mm的圆盘状结构,使用 SkyScan 1172 扫描获得 µCT 图像数据,导入 Simpleware 软件进行图像处理,裁剪为特定形状用于结构分析。在 Simpleware FE 模块生成高质量的四面体网格模型,导出至 ABAQUS 计算渗透率、有效刚度和断裂强度。然后将支架压入兔颅骨中相同尺寸的骨缺损中,12 周时再次扫描并重建模型,确定每种结构的骨长入量,估算可表明机械稳定性的有效刚度判断新生骨的功能性。

不同排列结构的支架

四种结构的支架具有相同的连通性和近似的孔隙率,不同之处在于孔径和渗透率。结构 A 为对照组;结构 B:与 A 孔径不同,渗透率相近;结构 C:与 A 孔径相同,渗透率 A 是 C 的约 2.3 倍;结构 D:对比其他组具有更大的孔径,因此整体渗透率也更高。

图1:四种不同的支架结构(a)CAD 模型和制备支架的(b)µCT 模型(c)俯视的 SEM 图像(d)孔隙率(e)单位体比表面积(f)孔径(g)整体渗透率。

在植入前,利用制备支架基于 µCT 的重建模型进行有限元分析(FEA),计算每个结构在垂直于打印平面方向上的平均刚度和断裂强度。结果显示,结构 B 和 D 支架的平均刚度和断裂强度与 A 相当接近,而结构 C 的数值均比较低。因此,与对照组结构 A 相比,B 和 D 对于结构上的修改并未削弱机械性能。

图2:植入前支架的平均刚度和断裂强度

植入支架的体内反应

在植入 12 周时,切除外植入的支架和周围骨骼,并留下未脱钙骨做组织学评估。图(e)中显示出相似的现象,I 骨向内生长到 II 陶瓷支架的空间,偶尔会出现III脂肪组织。骨骼呈现正常结构,有大量骨细胞、IV 混合编织骨和 V 成熟板层骨,在结构 A 和 C 中可以清楚地看到板层骨。虽然在支架和新生骨之间形成了一层薄薄的 VI 纤维组织,但支架孔隙内大量新生骨向内生长表明纤维组织不会干扰生长。

图3:兔模型中的体内反应(a)植入支架(b)支架的尺寸(红色矩形显示组织学图像来源)(c)低(4×)放大倍数下在纵向截面中计算颅骨缺损部位新生骨面积的百分比(d)12 周后 4 倍放大下的组织学图像(e)图(d)中蓝色矩形位置的高倍(20 倍)放大图像。
图4:12周后由 µCT 图像重建新生骨模型(a)整个圆柱形植入物中显示的新生骨(灰色)和支架(红色)(b)中间感兴趣区域(ROI)的新生骨(c)俯视图(d)侧视图

新生骨

在 CTAn 软件中采用与之前相同的灰度阈值范围分割图像数据,获得三维模型后量化骨形成率和结构模型指数(SMI)。结构 B 和 D 的骨形成率最高,且均比对照组 A 多出约 40%,而结构 C 的骨形成率最低。众所周知,板状骨小梁比杆状骨小梁能承受更高的载荷。为定量比较新生骨结构,使用 SMI 描述板-杆特征的估算,数值从理想板状的 0 到理想杆状的 3 不等。结构 B 和 D 的 SMI 低于结构 A 和 C,但各组之间不存在显着差异。

图5:不同结构支架的骨形成率和结构模型指数

为表征和绘制新生骨的质量密度等高线,在 Simpleware 软件中将基于灰度的材料属性分配给新生骨的体积网格,使用兔股骨相关的 HU 与质量密度间的相关性,利用 Simpleware 的平均质量密度测量工具通过将局部骨密度除以所有组中发现的最大骨密度来标准化所有骨密度值。有趣的是,在远离支架内表面的区域骨密度较低,在具有较大孔隙的结构 B 和 D 中该情况更为明显。

图6:新生骨的骨密度等高线图和归一化骨密度值

使用 ABAQUS 软件进行有限元分析表征新生骨的机械性能,结构 B 和 D 的新生骨明显具有更高的有效刚度,结构 C 几乎为零的刚度值反映了该支架显示为断开的骨结构。

图7:新生骨的有效刚度

结论

本研究证明结构设计对于开发骨组织工程用 3D 打印陶瓷支架的重要性,结果显示:

  • 孔径大小对新生骨的体积和刚度有重要影响。
  • 新生骨的刚度很大程度地受到支架在特定方向上渗透率的影响。
  • 置换层(结构C)产生的曲折度更高,不仅限制了营养运输的效率,还阻止细胞生成任何能够在相关特定方向上承载负荷直的柱状骨结构。

为提高骨形成的结果,支架孔隙范围应在 390 -590 µm 之间,扩大到 590 µm 以上对改善骨形成没有任何影响。此外,支架中的双峰多孔拓扑结构(B)能够显着增强新生骨的体积和功能性。与具有均匀孔径的支架不同,双峰多孔拓扑结构无需增加支架的孔隙率就可以产生更大的孔。因此,使用双峰孔拓扑结构是设计更致密的支架以改进机械性能、增强骨再生功能的有益策略。

参考

  • Entezari A, Roohani I, Li G, et al. Architectural design of 3D printed scaffolds controls the volume and functionality of newly formed bone[J]. Advanced healthcare materials, 2019, 8(1): 1801353.
 
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