心室心肌的高保真三维微观力学模型

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概述

肺动脉高压(PAH)等心脏疾病会造成心脏组织结构和力学行为发生实质性改变。PAH 使心脏右心室(RV)长期压力超负荷,右心室最初通过肌纤维肥大增厚以减轻壁应力的增加,但随后扩张并失去收缩功能,导致右心室衰竭。有研究表明,压力超负荷导致的右心室重构是右心室功能不良预后的主要预测因素之一。因此,量化右心室的力学状态,通过开发计算模型更好地了解 PAH 引起重塑的发生、发展和潜在可逆性的影响因素十分必要。

通过心脏的多尺度计算建模,将细胞尺度与组织尺度行为联系起来,可以提高对心脏重塑的理解,并更好地确定治疗靶点。本研究结合共聚焦显微镜技术、软组织力学和有限元建模,开发了一种高保真的心室心肌微观解剖学仿真模型。

亮点

  • 基于兔心肌的高分辨率 3D 成像数据创建三维模型
  • 在Simpleware FE 中生成高质量的网格模型
  • 在 FEniCS 软件中进行有限元分析

图像处理

取直径为 5mm 的新西兰大白兔左心室心肌样本,冷冻 100 μm 厚的切片,标记切片并在 Fluoromount-G 内密封使其不受压。通过激光扫描共聚焦显微镜获得三维图像堆栈,成像组织体积为 204 × 204 × 60 μm。

采用分水岭算法和基于直方图的阈值分割半自动方法对三维组织结构进行分割和重建。为简化初始有限元模型的开发,将肌细胞连接并组合成“肌纤维”相,而不是单个肌细胞。冠状血管、成纤维细胞和细胞外空间被合并成“细胞外基质(ECM)”或“胶原”相,消除模型域中的空洞。在 Simpleware ScanIP 中利用 Island removal 去除孤岛,使用 Recursive Gaussian 滤波器平滑。在 Simpleware FE 模块中生成由约 110 万个线性四面体单元组成的体积网格。经过图像处理后,肌细胞的方向与 e1 轴对齐,交叉纤维方向与 e2 轴对齐。

图1:左图依次为心肌细胞、冠状动脉血管、成纤维细胞、细胞外空间。中图:肌细胞组成肌纤维相(红色),放大突出显示的为代表性肌细胞;冠状动脉血管、成纤维细胞和细胞外空间合并为细胞外基质相(灰色)。右图:FE 模型横截面展示肌纤维单元嵌入在 ECM单元中。

模拟

单层仿真

基于结构的模型最初是为了具有更分散纤维分布的组织尺度肌纤维/胶原蛋白/相互作用应力而开发。因此,作为微观解剖模型的拟合目标,使用微观解剖有限元几何高度对齐的结构和基于结构的模型模拟应力应变响应。在开源软件 FEniCS 中不同双轴应变配置 E11:E22 = 0.30:0.30、0.30:0.15 和 0.15:0.30 下,对模型的边界表面施加变形。

连接组织尺度

为重现与全层右室游离壁(RVFW)的高舒张肌纤维和胶原纤维结构相关的纤维集合反应,而不是共聚焦显微镜数据集的高度排列结构,显微解剖结果需要一个均质化程序连接细胞尺度和组织尺度力学。使用组织学测量的肌纤维和胶原取向分布函数将微观尺度的 FE 模型应力-应变响应与组织尺度的取向分布相结合,计算与透壁深度(从心内膜到心外膜)相关函数的有效分散应力。然后在透壁深度上整合有效应力预测组织尺度应力。

结果

微观解剖本构模型的应力-应变响应成功地再现了组织尺度结构模型预测结果。由于微观结构涉及沿 e1 方向高度对齐的肌纤维,沿 e1 方向的肌纤维应力呈指数增强,而沿 e2 方向的应力可以忽略不计。在胶原纤维募集期间,ECM 表现出非线性刚化(0.17 < E < 0.20),充分募集纤维后 ECM 响应为线性。在低应变状态下,总体响应受肌纤维行为控制(E < 0.17),而在高应变状态下,ECM 成为 RVFW 应力的主要贡献部分。

图2:响应双轴应变变形的肌纤维(红色)和细胞外基质纤维(黑色)应力。实线:组织尺度结构模型的预测;虚线:微观解剖学模型的拟合响应。(TS:组织尺度,MS:微观尺度)

在最大变形时,肌纤维和 ECM 相内的应变场表明,尽管沿 e1 和 e2 的肌纤维和 ECM 应变分布在平均意义上遵循施加的边界应变,但整体存在着高度的非均匀性。沿 e1 方向,在 E11 肌纤维尖端处的 ECM 区域减少,但相邻肌纤维之间的区域增加。沿 e2 方向观察到相反的趋势,在 E22 相邻肌纤维尖端间的 ECM 重要区域增大。

图3:肌纤维和 ECM 相在最大变形时 E11 和 E22 的中平面横截面
图4:等双轴加载路径下最大施加应变时肌纤维(红色)和ECM(黑色)单元中的 E11E22E12 的归一化直方图,虚线表示施加的应变。

结论

在本研究中,由具有代表性组织单元体积的高分辨率成像数据开发心室心肌的有限元模型。使用基于结构的本构建模方法量化组织中的微观尺度应变和应力场,并与已建立的组织尺度建模研究联系起来。此外,基于微观解剖模型的均匀化,成功预测了单层和透壁厚度的组织尺度应力-应变响应,为耦合相互作用提供了另一种可能的机制。

参考

  • Li D S, Mendiola E A, Avazmohammadi R, et al. A High-Fidelity 3D Micromechanical Model of Ventricular Myocardium[C]//Functional Imaging and Modeling of the Heart: 11th International Conference, FIMH 2021, Stanford, CA, USA, June 21-25, 2021, Proceedings. Cham: Springer International Publishing, 2021: 168-177.
 
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