AMS在制药与生命科学中的应用

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概述

AMS模块中的化学键分析工具和许多光谱特性,为配体结合、构象筛选和绝对构型的研究提供了非常有价值的研究角度。使用UFF力场、半经验量子化学方法(MOPAC、DFTB)和高精度DFT,完成药物分子结构从粗略到精细的筛选。并通过COSMO-RS、COSMO-SAC、UNIFAC、COSMO-UNIFAC等方法,预测各种溶剂组合(包括赋形剂)的活性药物成分的溶解度和分配系数等,并支持共晶溶剂筛选。

优势

  • 易用性
    • 完善的图形窗口完成操作
    • 支持自建、扩展溶剂、溶质库,不依赖其他软件
    • 支持Python脚本进行批处理作业
  • 第一性原理分析工具
    • 氢键、分子间相互作用的精确分析(教程)
    • 谱学性质:核磁共振、电子顺磁共振、紫外/可见光谱
    • VCD谱分析(教程)
  • 生物化学反应力场(教程)
  • 异构体构象搜索(视频教程)
  • 通过过剩焓进行药物共晶溶剂筛选
  • 基于第一性原理与COSMO-RS,预测溶解度、活度系数、分配系数、pKa、气液与液液相平衡等(教程)
  • 最优萃取或重结晶
    • 溶剂系统优化工具,能对一组给定溶剂,为溶液、液-液萃取寻找最佳溶剂混合物,从而完美减少实验搜索空间
    • 脚本工具可以方便地根据指定特性,筛选溶剂或溶剂组合。
  • 如果您需要新的溶剂优化模板,请您告诉我们(ams@fermitech.com.cn)

研究实例

实例1:阿斯利康-药物工艺开发中溶解度预测模型的评估

Michael A. Lovette, Jacob Albrecht, Ravi S. Ananthula, Francesco Ricci, Rahul Sangodkar, Mansi S. Shah, and Simone Tomasi

Evaluation of Predictive Solubility Models in Pharmaceutical Process Development─an Enabling Technologies Consortium Collaboration,

Cryst. Growth Des. 2022, DOI: 10.1021/acs.cgd.2c00368

在合成药物工艺开发中的许多单元操作设计中,溶解度是一个重要属性,然而直接测量潜在溶剂、混合溶剂中的溶解度,有时候并不理想或实用。在制药工业中投入使用的,包括有几种预测化合物在有机溶剂中溶解度的理论模型。ETC(Enabling Technologies Consortium) 合作,需要进行溶解度模型标准测试,以便指导溶解度模型的更好使用。

阿斯利康的研究人员针对一组较为广泛的溶质-溶剂组合,包括24 种溶质和80 种溶剂、混合溶剂,对多种溶解度模型进行了评估。作为 ETC 内部共同努力的一部分,对乙酰唑胺、咖啡因、西咪替丁、桂利嗪、格列本脲、奥美拉唑、扑热息痛、吡罗昔康、利培酮和糖精进行了测量。ETC 合作参与者额外提供了的溶解度的一些内部数据,涵盖了更有限的溶剂范围。

溶解度模型的方法各不相同,包括从第一性原理模型(COSMO-RS 和 COSMO-SAC)到回归模型(R-UNIFAC 和Lovette-Amgen模型)等。作者使用不同的适应度测量,对每种模型的性能进行了广泛的评估。

尽管作者提出了几种不同的性能指标(如准确性、RMSE和MCC),但没有一种指标能够完美地捕捉模型在所有预期情况下的适用性。建议研究者评估每个指标在其预期应用中的重要性,并根据所需数据规模和应用模型的能力来平衡评估。

结果表明,溶解度模型确实可用于化学过程开发,这些模型在性能方面非常具有吸引力。通过有效的初步筛选,能够产生较小的潜在溶剂和溶剂混合物集,以便进一步筛选,而且在后期开发中,能够识别和消除二元体系协同溶解度效应的潜在影响。

从这些模型的总体趋势来看,使用的实验数据越多,总体性能改善越大。使用DSC或参考溶解度时,基于ADF-COSMO的模型通常是最准确的。R-UNIFAC模型在不同任务中的表现各不相同,只有从参考溶剂和多态性处理的选择上将它们区分开来。Lovette-Amgen模型在单溶剂系统的大多数评估中表现得异常出色(使用数据训练了该模型),但二元溶剂评估方面显著落后(数据未用于训练模型)。

实例2:使用共晶溶剂从黄褐藻中提取岩藻黄质—COSMO-RS筛选与实验验证

Dingmeng Xua, Jane Chowa, Cameron C. Weber, Michael A Packer, Saeid Baroutian, Kaveh Shahbaz

Evaluation of Deep Eutectic Solvents for the Extraction of Fucoxanthin from the Alga Tisochrysis lutea – COSMO-RS Screening and Experimental Validation

Journal of Environmental Chemical Engineering, 2022, 108370

岩藻黄质是藻类中的一种类胡萝卜素,据称具有抗氧化、抗光老化、抗转移、抗高血压活性等有益的健康相关特性,从而可能应用于化妆品、饮食和医药等。

奥克兰大学Dingmeng Xu等,研究评估了使用共晶溶剂 (deep eutectic solvents,DES) 从微藻Tisochrysis lutea中提取岩藻黄质的方法。 使用COSMO-RS筛选24种不同类型的共晶溶剂在提取岩藻黄质中的性能,然后使用6个排名靠前的共晶溶剂进行实验提取验证。

实验结果表明,其中百里酚 : 十二酸(摩尔比 1.25 : 1)对岩藻黄质的提取能力最高(7.69 mg/g dry biomass weight (DW)),高于常规溶剂甲醇 (6.29 mg/g DW) 和乙醇 (6.75 mg/g DW),这与 COSMO-RS 筛选结果一致。 作者进一步优化了百里酚 : 十二酸提取岩藻黄素的提取条件,结果表明在温度36.2 ℃、搅拌时间为2.58小时,生物量百分比为 11.36%时,岩藻黄质的提取率最高(22.03 mg/g DW)。

此外,岩藻黄质在百里酚 : 十二酸中表现出良好的稳定性,储存时间超过 11 天。经过七个提取周期后,最终岩藻黄质浓度 (13.06 mg/mL DES) ,可重复使用性良好。


实例3:双相萃取5-羟甲基糠醛溶剂筛选的多尺度模拟与实验研究

Zhaoxing Wang, Souryadeep Bhattacharyya and Dionisios G. Vlachos

Solvent selection for biphasic extraction of 5-hydroxymethylfurfural via multiscale modeling and experiments

Green Chem., 2020,22, 8699-8712

可再生的木质纤维素生物质衍生平台化学品,如糠醛和5-羟甲基糠醛(HMF),为未来的聚合物、精细化学品和药物提供了非常有希望的合成途径。副反应严重抑制水相中果糖脱水产生的HMF产量,但通过将HMF从反应水相中提取到有机相中可以将副反应降至最低。不过理想溶剂的筛选是非常重要的。

为了提高溶剂筛选效率,特拉华大学的研究人员最近将AMS软件中COSMO-RS理论预测与靶向实验相结合,研究果糖脱水反应中HMF的提取。使用COSMO-RS中的ADFCRS-2018数据库,首次预测了298 K和423 K(代表性木质纤维素生物质反应温度)下所有潜在“水-溶剂”对的“水-有机”液-液平衡。当存在混溶间隙时,利用平衡相组成,对果糖脱水反应中遇到的HMF、乙酰丙酸(LA)和甲酸(FA)的logP初始化计算。

实验测量了多个同系物系列溶剂的分配系数,以评价COSMO-RS预测的准确性。典型误差因子在2以内,表明该方法非常适合于筛选。首次在原位测定了这些物种的高温分配系数。这项研究确定了新型高效萃取剂,如取代胺和苯酚,用于HMF的反应萃取。经过实验验证,其分配系数比传统萃取剂提高了一个数量级。其他标准,如溶剂热稳定性,反应性和毒性,也进行了评估,更多细节,请参考原文。


实例4:食源性病抗菌剂与氧化抑制剂-面包树提取物:RSM、COSMO-RS与分子对接研究

Mohammad Norazmi Ahmad, Nazatul Umira Karim, Erna Normaya, Bijarimi Mat Piah, Anwar Iqbal & Ku Halim Ku Bulat

Artocarpus altilis extracts as a food-borne pathogen and oxidation inhibitors: RSM, COSMO RS, and molecular docking approaches

Scientific Reports, 2020, 10:9566

油脂氧化和微生物污染是导致食品变质的主要因素。食品添加剂,如抗氧化剂和抗菌剂,可以通过延缓氧化和防止细菌生长来防止食品腐败。面包树叶具有良好的生物学特性,是天然抗氧化剂和抗菌剂的新来源。

(a)十六酸(b)顺-13-十八烯酸和(c)肉桂酸的分子静电势

马来西亚国际伊斯兰大学Mohammad Norazmi Ahmad等,采用响应面法优化了超临界流体萃取法(SFE)从叶片中提取生物活性物质的工艺,提供产率、抗氧化活性。最佳萃取条件为:温度50.5℃、压力3784 psi、萃取时间52 min。验证试验结果(Tukey试验)表明,预期的DPPH活性与实验的DPPH活性及收率(99%)无显著差异。

气相色谱-质谱(GC-MS)分析表明,面包树提取物中含有三种主要的生物活性成分。该提取物具有2,3-二苯基-1-苦基肼(DPPH)清除活性、血浆铁还原能力(FRAP)、羟基清除活性、酪氨酸酶抑制率,分别为41.5%、8.15 ± 1.31毫克(相当于抗坏血酸的微克)、32%、37%,抑制区直径分别为0.766 ± 0.06 cm(蜡样芽胞杆菌)和1.27 ± 0.12 cm(大肠杆菌)。

利用COSMO-RS解释了超临界流体萃取过程中主要生物活性物质的萃取机理。分子静电势(MEP)显示了细菌在抑制过程中亲核和亲电攻击的概率位点。分子对接研究表明,主要生物活性物质与细菌之间发生的主要相互作用(抗菌抑制)是非共价相互作用。


实例5:使用logKow评估阻燃剂在生物体内的积累

J. N. Louwen and T. Stedeford

Computational assessment of the environmental fate, bioaccumulation, and toxicity potential of brominated benzylpolystyrene

Toxicol. Mech. Meth. 21, 183–192 (2011)

研究者们计算log Kow作为第一个筛选参数来估计生物体内的积累率。能持续挥发的辛醇:水体系,分配系数logKow在4.5~10之间,这会导致很强的生物体内的积累率。本文中,COSMO-RS的预测结果与定量构效关系(QSAR)进行了对比。

COSMO-RS作为一种基于量子力学的方法,在热力学性质预测方面包含了分子结构的三维信息,而QSAR模型则没有。

BrBPS_COSMO-RS

QSAR模型要么预测的宽度太大,要么与聚合物长度无关。COSMO-RS模型预测的结果,在7个单体以上,logKow会比较温和的增大,如果考虑聚合物球形卷曲的话,会更合理。

B3BPS的COSMO表面电荷适中,聚合物是非极性的,这也可以从sigma profile体现出来。与水相相比,强烈地倾向于辛醇(logKow非常高)

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